武陵源区行政建置历经变迁。远古时期，境内就有人类活动。

周，属楚国。公元前11世纪，周成王封熊绎于楚，居丹阳（今湖北省秭归县），慈利（含今永定区、武陵源区及桑植县）为其辖地。赧王三十七年（公元前278），秦昭王置黔中郡（郡治在今沅陵县西），辖慈利。武陵源区域属慈利所辖。

秦始皇二十六年（公元前221），分辖区为36郡。在黔中郡下置慈姑县（县治官塔坪，今慈利县蒋家坪乡太坪村）,辖今安乡、澧县、津市、临澧、石门、慈利、桑植各县及永定区、武陵源区、湖北省公安、鹤峰县、湖南省桃源县一部分。

汉高祖五年（公元前202），废黔中郡设武陵郡，将慈姑县分置零阳、孱陵、充县三县。此时，武陵源区域为充县（县治今永定区，辖今永定区、桑植县及?水中游区域）辖地。

三国吴景帝永安六年（263），因嵩梁山裂，有石壁立如门，吴帝孙休以为祥兆，遂析武陵郡北部置天门郡，分零阳、充县地设娄中县。此时武陵源区域分属充县和娄中县管辖。

晋武帝太康元年（280），析娄中县设临澧县，析零阳县置澧阳县。天门郡领零阳、充县、临澧、娄中、澧阳五县。

南北朝，梁敬帝绍泰元年（555），废天门郡，置澧州、石门郡。北周建德四年（575），废娄中、临澧二县，置北衡州。废充县，设崇义县，本境与零阳俱隶北衡州。

隋文帝开皇十八年（598），改北衡州为崇州，更零陵县为慈利县，与崇义县同隶崇州。炀帝大业三年（607），废崇州，改澧州为澧阳郡，领石门、孱陵、澧阳、安乡、崇义、慈利六县。

唐高祖武德二年（619），改澧阳郡为澧州，复置充县。高宗麟德元年（664），废充县，并崇义入慈利县。玄宗天保初，改澧州为澧阳郡。肃宗乾元元年（758），复名澧州。

五代，即后梁、后唐、后晋、后汉、后周时期（907～960），区境属马殷、周行逢割据的楚国所辖之澧州。

宋太祖乾德元年（963），改澧州为澧阳军州，属荆湖北路。

元世祖至元十二年（1275），升澧阳军州为澧州路。至元十四年（1277），改澧州路总管府，领澧阳、石门、安乡、慈利四县。元贞元年（1295），升慈利县为慈姑州，旋复名慈利州，辖今慈利、桑植、永定、武陵源等区县。顺帝至正二十四年（1364），朱元璋即吴王位，改澧州路为澧阳府。

明洪武二年（1369），降慈利州为大庸县，不久废大庸县，复名慈利县，属澧阳府（后复为州）。洪武三年（1370），羊山卫治（今永顺羊峰山）迁大庸，改名大庸卫（今大庸所）。次年，大庸卫城迁今永定区所。洪武九年（1376），改澧属慈利等县隶属常德府。洪武二十二年（1389），大庸卫改永定卫，辖六所（前、后、左、右、中及大庸所），行政区属慈利县。洪武二十三年（1396），设九溪卫（卫治在今慈利县江垭），领前、后、左、右、中五所及添平、麻寮、安福诸所。洪武二十九年（1396），慈利改隶岳州府。

清雍正八年（1730），改土归流，升澧州为直隶州，慈利县改隶澧州。废九溪、永定两卫，置安福县（今临澧县）。割麻寮所（慈利十七都部分地及十八都）入容美司，置鹤峰州，隶宜昌府；割安福所（慈利十六都）入桑植司置桑植县，隶永顺府。雍正十三年（1735），拨慈利十、十一、十二、十三都及八、九、十四都各部分地置永定县（今永定区）。

民国3年（1914），废府、州、厅建制，保留道一级建制。因永定名与福建省永定县同名，奉北京政府令，改名为大庸县，与慈利同属武陵道。民国24年（1935），建立湘西绥靖处，下设五个行政督察区。其中慈石庸行政督察区专员办事处设慈利，辖慈利、石门、大庸三县。次年，慈石庸行政督察区扩并为第二行政督察区，辖慈利、石门、大庸、临澧、澧县、桑植六县。专员办事处仍设在慈利。民国27年（1938）至29年（1940），慈利县属湖南省第四行政督察区（专员公署设常德）、大庸属第八行政督察区（专员公署设永顺）。

1949年10月，中华人民共和国建立。至1988年12月，境内国营张家界林场（即今张家界国家森林公园管理处，下同）、协合乡、中湖乡隶属湘西自治州所辖的大庸县（市）（今永定区），索溪峪镇属常德专区所辖的慈利县，天子山镇属桑植县（1953年属大庸县，后属慈利县，1958年隶属桑植县）。1988年5月18日，国务院批准大庸市升为地级市，将慈利、桑植两县划归大庸市管辖。市另辖两区：原县级大庸市改名为永定区，新设武陵源区。将原大庸市的协合、中湖两乡和国营张家界林场、慈利县索溪峪镇、桑植县天子山镇划为武陵源区行政区域。区人民政府驻索溪峪镇（军地坪）。